1.概述

胃腸間質瘤(gastrointestinalstromltumor，GIST)是來源于胃腸道的一種特殊腫瘤。近年來隨著對GlsT分子病理的 深人研究和靶向藥物的應用，GIST越發引起人們的關注。手術切除至今仍是GIST惟一根治性治療手段。但復發率極高。而放射治療很少應用于GIST的治 療，因為其臨近器官對射線過于敏感，而腫瘤本身對射線抵抗，僅應用于減少盆腔等部位復發轉移所致的疼痛或不適川。多種化療方案被試用于殘留、復發以及轉移 的GIST，但不論是阿霉素、異環磷酞胺、絲裂霉素、氮希咪胺、依托泊昔、順鉑及其他細胞毒藥物單藥還是聯合化療，客觀有效率均<7%，所以不主張 化療。對于局限在腹膜的病人術后加用腹腔內化療，僅適用于對印度格列衛耐藥的病人。肝動脈栓塞(HAE)是治療GlsT肝轉移有效的姑息治療手段，因為該轉移 瘤血管豐富并且它們的供血主要來源于肝動脈。因栓塞時應用化療藥增加毒性，療效卻沒有增加，因此，栓塞時一般不主張加用化療藥物。對于因肝轉移引起的出血 肝動脈栓塞是首選。

一個選擇性的酪氨酸激酶抑制劑—甲磺酸伊馬替尼(格列衛)的發現及其臨床應用開創了GIST靶向治療的里程碑，并在GIST的治療中取得了非常好的療效，成為靶向抗癌治療的典范。

1.GIST靶向治療

GIST的靶向治療得益于腫瘤分子機制的闡明、甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)的發現及其在GIST中的臨床研究結果。自 1998年Hirota等發現5例GIST病人中均發現c一kit突變困，隨后在GIST中開始了關于c一kit基因和KIT蛋白表達的研究。KIT是。 一kit基因編碼的蛋白產物，是一跨膜的受體酪氨酸激酶，其原癌基因位于染色體4qllqlZ。正常條件下KIT配體為干細胞因子(SCF)或鐵因子 (SLF)。研究發現c一kit突變導致KIT蛋白活化在GIST發生發展中起了關鍵作用。c一kit突變后蛋白活化不依賴配體發生自身磷酸化，使細胞無 序增生、分裂，最后形成腫瘤川。甲磺酸伊馬替尼，商品名為印度格列衛(glivec、gleevec)，曾用名ST1571，它是一個選擇性的小分子酪氨酸激 酶抑制劑，其作用靶點主要包括C-Abl、Bc的-Abl、PDGFR(血小板源性生長因子受體)以及KIT受體。一是特異阻斷酪氨酸激酶的活化;二是顯 著降低配體依賴性生長。鑒于格列衛治療GlsT的療效顯著，2002年2月被美國FDA快速批準用于治療GIST，同期也很快被歐盟專利藥品評審委員會 (CPMP)批準。

2.1復發、轉移性GIST中的應用

Joensuu等對第1例GIST受試者成功應用伊馬替尼的臨床報道開創了GIST靶向治療的里程碑。隨后人們進行了一系列的臨床試驗研究。歐洲研 究治療組織(EORTC)進行的臨床1期研究主要評價格列衛的安全性和有效性，結果一次口服40m歲d為安全劑量，1000mg/d分二次服藥組出現劑量 限制性毒性。一項開放的、隨機的、多中心n期臨床研究(B222研究)，評價格列衛治療進展期GIST的有效性。共147例病人人組，以前的任何治療方案 對他們未顯示客觀有效。共147例復發或轉移的GIST患者人組，分成400mg/d和600mg/d兩個組，結果顯示兩組的療效相似，客觀有效率 RR68.1%，疾病控制率83.7%，中位生存期達58個月，而且，在獲得PR與SD的患者其生存獲益是相似的，提示只要腫瘤可控制，就應堅持服用印度格列衛。

兩項正在進行中的ln期多中心臨床研究，對照高低劑量的臨床療效和安全性:40mg每日一次與40mg每日二次。北美協作組研究(50033研究) 共計人組746例，中期總結表明在隨訪超過14個月的486例GIST病人中，2個治療組間的客觀療效(43%vs41%)生存期、無進展生存期無統計學 差異。而且在400o9組8例進展的病人劑量增加至500mg/d后，又有7%、29%的病人又分別獲得PR，SD。歐洲與澳洲合作組研究(Eo群 CSTBSG研究)共計人組946例，中期總結表明兩組間1年客觀有效率、1年無進展存活率、低劑量組向高劑量組的交叉結果與50033研究類似。這些結 果都證實了格列衛的臨床療效，并且也說明GIST病人初始劑量400mg/d即可，如果病情進展可以通過增加劑量，使一部分病人再次獲益。

2.2印度格列衛在GIST新輔助、輔助治療中的應用不能手術或轉移的GIST，通過格列衛新輔助治療達到手術切除、延長生存期的目的。

最近報道印度格列衛新輔助治療16例GIST，平均服用伊馬替尼14個月后獲得C形PR的病人接受手術治療后可延長疾病緩解時間。 Hohenberger等報道，在應用格列衛后可以手術切除病灶的病人的TrP時間明顯延長，能夠風切除者可達16個月，即使僅切除轉移灶也可使TrP達 到7個月。北京腫瘤醫院1例直腸肛管部位的GIST年輕病人，腫瘤直徑超過5cm，經3個月口服印度格列衛(400mg/d)，腫瘤縮小，行局部挖除保留肛門 治療，現隨訪3年未見復發、轉移。

印度格列衛在術后輔助治療中的應用成為人們越來越感興趣的話題。Bumming及其合作者近來報道5例切緣陽性的病人，其無病復發間隔時間為7一13個 月。美國腫瘤外科組(AcosoG)正在進行兩組輔助研究:ACOSOGZ90OO和ACOSOGZ9001研究。部分已經完成人組，其主要人組病人為能 夠完全切除腫瘤的高危病人〔腫瘤直徑>IOcm、腹腔內腫瘤破裂、出血以及多灶(<5個)腫瘤〕，術后服用印度格列衛40m留d持續1年，同歷史 情況對照。ACOSOGzgol研究是一個大的、隨機的、雙盲研究，人組病人為腫瘤直徑>3Cm、手術完全切除的病人，主要比較印度格列衛與安慰劑在服 用1年后各治療組的情況，現還未完成隨訪。我國現在也在進行這項工作，目前人組已結束，隨訪一年尚未發現復發轉移患者。另有一項隨機對比GIST手術后服 用格列衛1年和2年臨床試驗，目前結果尚未公布，不久的將來有望獲得這些問題的答案。但綜合目前GIST治療情況以及手術后復發轉移特點，對于高危病人: 腫瘤直徑>10cm、腹腔內腫瘤破裂者建議至少服用格列衛400mg/d，持續1年。

2.3格列衛治療劑量、使用時間、安全性

印度格列衛治療目前推薦劑量標準是40mg。常見不良反應為水腫、惡心、腹瀉、乏力、皮疹或皮膚潮紅、腹痛、粒細胞減少等，多為輕到中度，不需要特殊治 療或停藥。最嚴重副作用為出血，發生率約5%，主要發生在腫瘤迅速縮小，組織修復尚未建立時，所以對瘤體較大，囊內出血、或粘膜破壞的病人，如果對印度格列衛治療極其敏感，應加以防治出血。北京腫瘤醫院進行的臨床研究，觀察印度格列衛臨床療效和不良反應，因經濟原因，部分病人劑量較歐美研究劑量偏小，但療效肯定， 生存期延長，不良反應與國外報道相似。印度格列衛的應用期限還沒有一致意見，但目前國際公識是只要腫瘤得到控制，就應該繼續應用。法國肉瘤研究組一項隨機對照 1期臨床研究，連續服用印度格列衛40m歲d一年并獲得SD以及PR、CR的GIST病人，隨機分為兩組:A組為終止治療待病情進展后再繼續服藥;B組為持續 不間斷服用格列衛直至病情進展;結果顯示終止治療后獲得PD的病人再次服用印度格列衛后仍可獲得療效，但兩組間無進展生存期(pFS)有顯著性差異 (P<0.001)。國內報告復發轉移的GIST病人服用印度格列衛疾病進展時間(竹P)比國外報道稍短，分析原因可能與病人因經濟狀況自行減量或間斷 服藥有關。所以，目前仍主張持續服用直至疾病進展。2.4甲磺酸伊馬替尼臨床療效的預測印度格列衛治療GIST取得了突破性的成功，然而仍存在療效差異以及原 發耐藥的病例。目前認為影響格列衛療效的主要相關因素為。一kit基因突變類型。外顯子1突變的病例使用印度格列衛療效最好，Heinrich等的研究表 明:127例病人中，外顯子1突變的病人應用印度格列衛的部分緩解率為83.5%，而外顯子9突變為47.8%。B22研究同樣發現外顯子11、9、無C一 kit及PDGFa的患者伊馬替尼的療效分別為87%、48%和0。在缺乏C一kit突變的病例中，也有一部分病例可在印度格列衛治療中受益，這與 PDGFR。突變有關。在兩種突變均不存在時，其療效尚不清楚。這些研究表明伊馬替尼治療GIST的療效與基因突變類型密切相關。目前，PET掃描是可以 被用來實時評價伊馬替尼系統治療的手段。PET掃描可以快速準確地反應治療前后代謝情況的變化，腫瘤的敏感性或者耐藥情況。Stroobants等研究表 明，PET代謝顯像的變化與系統癥狀的改善和隨后CT顯效的情況一致。在該研究中，伊馬替尼治療起效可以在服藥后8天即測到。早期代謝顯像的變化與無病進 展生存期顯著相關(p＝0.0107)。

2.5甲磺酸伊馬替尼耐藥和耐藥后的治療

研究中約15%的病人在服藥2個月內發現原發耐藥，還有獲得性耐藥的產生，其耐藥產生的分子機制差異較大。同一個外顯子中可以產生多種突變，或者是 產生不同部位的點突變，因此耐藥問題的解決有待于分子機制的深人研究。另外，近2年隨著治療時間的延長，發現約50%本來治療有效的胃腸道間質瘤病人在用 藥3年左右發生繼發性耐藥，這成為目前伊馬替尼治療GlsT巫待解決的難題。對于GIST伊馬替尼繼發性耐藥的機制尚不清楚。某些病人發生繼發性耐藥后， 增加伊馬替尼的用量仍顯示出一定的療效，因此有的學者認為繼發性耐藥可能與基因的擴增量增加有關，另外可能與發生新的基因突變有關，基因突變后產生耐藥的 原因可能是由于。一kit基因外顯子9或1突變后影響了基因結構的穩定性，使之易于發生其他基因的突變。這些基因突變常位于酪氨酸激酶區，它們參與耐藥的 機制并不清楚，有學者認為基因突變后影響了激酶區的結構，阻礙了伊馬替尼與激酶區的相互結合。

一種新的酪氨酸激酶抑制劑蘋果酸舒尼替尼(Su011248，SUTENT)，對于血小板衍生生長因子受體(PDGFRa和PoGFRp)、血管內 皮生長因子受體(VEGFRI、VEGF咫和VEGFR3)、干細胞因子受體(KIT)、Fm，樣酪氨酸激酶一3(FLT3)、集落刺激因子受體(CSF 一IR)和神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體(RET)是一種強效抑制劑。體外實驗結果表明舒尼替尼能抑制表達失調的靶向受體酪氨酸激酶 (PDGFR、RET或KIT)的腫瘤細胞生長，體內試驗結果表明其能抑制PDGFRp一和vEGFR-2一依賴的腫瘤血管形成。一項隨機、雙盲、安慰劑 對照的舒尼替尼治療既往甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST病人的臨床試驗表明，中位疾病進展時間、疾病無進展生存期、總緩解率(PR)舒尼替尼 都明顯優于對照組。而且研究證實舒尼替尼對甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST病人的臨床療效和生存期的影響與腫瘤基因突變類型明顯相關:原發的 心T外顯子9突變或野生型患者明顯好于外顯子n突變患者;甲磺酸伊馬替尼治療失敗繼發KIT外顯子13、14突變臨床獲益率明顯優于外顯子17、18突變 類行動的患者。舒尼替尼臨床應用中最常見不良事件是鼻出血，其次常見的包括直腸、牙釀、上消化道、生殖系統和傷口出血，其他反應包括腹瀉、高血壓、粘膜 炎、皮膚異常和味覺改變，多為輕度，是可耐受且可通過減低劑量、中斷治療或常規醫療處理控制的。1/W級不良反應<10%，但有嚴重消化道出血報 告，也見影響左室射血分數(LVEF)下降，但與安慰劑組比較無差異。所以蘋果酸舒尼替尼作為GIST的二線治療是很好的選擇，206年2月，FDA已通 過快速程序批準用于印度格列衛耐藥的GIST病人。

3、小結

GIST是梭形或上皮樣的CDl7l陽性的間葉細胞腫瘤。它具有獨特的分子生物學特點。治療上首選手術切除，對于術后切緣陽性的腫瘤或高度惡性者應 給予相應的輔助治療;而對復發的或者轉移者，甲磺酸伊馬替尼是首選，再根據具體情況采取結合手術治療。甲磺酸伊馬替尼治療GIST已成為靶向治療腫瘤成功 的典范。GIST也成為目前實體瘤靶向治療的模型之一。

目前甲磺酸伊馬替尼治療GIST還存在一些問題尚未解決，如完全切除術前后進行輔助治療的價值和治療持續時間;如何進行預測格列衛治療的療效，格列 衛的耐藥機制和如何預防以及克服耐藥等問題，出現耐藥后進一步選擇其他靶點藥物的臨床應用已經開始，而且又有許多新的靶點藥物用于耐藥后GIST病人，如 AMN107等，但都尚在臨床試驗過程中，有待于進一步研究探討。